時間経過に伴う細菌相互作用の変化を推定する手法を開発

発表のポイント

• これまでの手法は時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定できなかった。
• 時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定する手法Umibatoを開発した。
• 自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において活用が期待される。

早稲田大学大学院先進理工学研究科後期博士課程3年の細田 至温（ほそだ しおん）氏と、同大理工学術院の浜田 道昭（はまだ みちあき）教授らの研究グループは、時間の経過に伴う細菌相互作用の変化を推定することができる手法Umibato （unsupervised learning-based microbial interaction inference method using Bayesian estimation）を開発しました。

これまで細菌相互作用を推定するために用いられていた手法は、細菌相互作用が時間に伴い変化しないことを前提としていたため、時間の経過に伴い細菌相互作用が変化していることを推定することができませんでした。今回開発した手法により、細菌叢の時系列データ解析においてこれまで見過ごされてきた細菌の関係性の変化を捉えることが可能になります。将来的には、自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において活用されることが期待されます。

本研究成果は、2021年7月末に開催される計算生物学のトップの国際会議であるISMB/ECCB2021の口頭発表に受理されました。論文はISMB/ECCB2021の予稿として2021年7月12日（月）（現地時間）に『Bioinformatics』に掲載されました。

論文名：Umibato: estimation of time-varying microbial interaction using continuous-time regression hidden Markov model

(1)これまでの研究で分かっていたこと

細菌相互作用は、栄養のやりとりなどにより細菌同士が影響し合う現象です。細菌相互作用は代謝ネットワーク^※1を構成する要因として宿主の健康に影響することが示されており、重要な研究対象となっています。これまでの研究では、細菌相互作用を推定するために、一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式^※2という微分方程式をベースとしたモデルが広く使われてきました。しかしこの方程式は細菌相互作用が時間に伴い変化しないことを前提としていました。そのため、何らかの環境条件が変化しそれに伴い細菌相互作用が変化するような場合に適用ができませんでした（図1）。現に、異なる栄養条件下では細菌相互作用が異なるということがすでに報告されており、この欠点は致命的でした。

(2)今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと

一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式に細菌相互作用の時間変化を導入し、それらを統計モデルにより推定することを考えました。この手法により時間変化する細菌相互作用を推定できるようになりました。この手法の妥当性を人工データによる実験により検証しました。結果として、細菌相互作用が時間変化しない場合では既存手法の性能と提案手法の性能は近いものであったのに対し、時間変化する場合では提案手法の性能が既存手法より高いことが確認できました（図2）。

また、マウスの腸内細菌叢データに適用したところ、マウスが低繊維食を摂っている間に主に現れる相互作用が観測され、食事と細菌相互作用の関連性が示唆されました（図3）。

(3)そのために新しく開発した手法

隠れマルコフモデル^※3を拡張した連続時間回帰隠れマルコフモデルを提案しました。また、このモデルのパラメタ推定アルゴリズムを導出しました。また、このモデルとガウス過程回帰^※4による細菌成長率推定を用いて、時間変化する相互作用を考慮した一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式に基づく細菌相互作用推定手法Umibatoを開発しました。

(4)研究の波及効果や社会的影響

複雑な挙動を見せることの多い時系列細菌叢データの解析においてこれまで見過ごされてきた細菌の関係性の変化を捉えることが可能になります。自然環境の生態系の解明や、近年急速に解明が進んでいるヒト常在菌叢の長期的な変化の追跡において大いに活用されることが期待されます。

(5)今後の課題

主な課題として、二つ挙げられます。一つは、更なる実データへの適用です。公開されているデータの制限から、今回はマウス腸内細菌叢データに対する適用に留まりましたが、Umibatoはあらゆる環境の時系列定量細菌叢データで適用可能な手法です。もう一つは、実験による推定された相互作用の検証です。本研究で推定された関係性を実験的に検証することで、推定された相互作用の解明に繋がると考えられます。

(6)研究者のコメント

本研究では、長い歴史を持ちこれまで広く使われてきた方程式を、現代的なデータに対しより合理的に扱えるよう昇華させることができたと感じています。バイオインフォマティクスにおいて、興味深いアルゴリズムは生物学的意義での実用性に欠けることも多いですが、本手法ではそれらを両立できたと思います。本手法が細菌叢研究の一助となり、自然環境やヒト常在菌叢の解明を促進できれば幸いです。

(7)用語解説

※1　代謝ネットワーク
ここでは微生物同士の代謝物のやりとりで構成されるネットワーク。たとえば、ヒト腸内細菌叢ではネットワークにより最終的に産生された代謝物がヒトに影響を与える。

※2　一般化ロトカ・ヴォルテラ方程式
捕食者と被捕食者の個体数を表現する微分方程式であるロトカ・ヴォルテラ方程式を一般化した微分方程式。捕食と被捕食のような関係性だけでなく、相利共生関係（AとBが互いに増加に寄与する関係）や寄生関係（AがBの増加に寄与、BはAの減少に寄与する関係）も表現できるため細菌叢解析でよく用いられる。

※3　隠れマルコフモデル
音声信号処理や配列解析でよく用いられる統計モデル。離散的な時系列のデータから隠れた情報の変遷を推定することができる。本研究で提案した連続時間回帰隠れマルコフモデルは隠れマルコフモデルの一種で、実時間のような連続的な時系列を扱えるよう拡張されたモデルである。

※4　ガウス過程回帰
ガウス過程という確率過程をベースとした回帰手法。柔軟な回帰を行うことができる。

(8)論文情報

雑誌名：Bioinformatics
論文名：Umibato: estimation of time-varying microbial interaction using continuous-time regression hidden Markov model
執筆者名（所属機関名）：Shion Hosoda（早稲田大学、産総研・早大 生体システムビッグデータ解析 オープンイノベーションラボラトリ）、 Tsukasa Fukunaga（早稲田大学、研究当時：東京大学）、Michiaki Hamada（早稲田大学、産総研・早大 生体システムビッグデータ解析 オープンイノベーションラボラトリ）
掲載日（現地時間）：2021年7月12日（月）
掲載URL：https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab287
DOI：10.1093/bioinformatics/btab287

(9)研究助成

研究費名：科研費 特別研究員奨励費
研究課題名：確率モデルを用いたヒト腸内細菌叢構造の解明と応用
研究代表者名（所属機関名）：細田 至温（早稲田大学）

研究費名：科研費 新学術領域研究（研究領域提案型）
研究課題名：逆イジングモデル法に基づく機能未知な微生物遺伝子の機能推定
研究代表者名（所属機関名）：福永 津嵩（東京大学 当時）

研究費名：科研費 基盤研究（A）
研究課題名：リピート要素のde novo発見に基づく長鎖ノンコーディングRNAの機能の解明
研究代表者名（所属機関名）：浜田 道昭（早稲田大学）

スパースモデリングを用いた高精度ノイズ除去法の開発に成功

発表のポイント

• 数理最適化手法を用い、感圧塗料法の後処理法として高精度のノイズ除去法を開発した。
• 微小な圧力変化の計測において、従来の感圧塗料計測法に比べ、半導体圧力センサーでの計測値とのずれを2%以内に抑える精度の高い手法を構築することができた。
• 新たな手法は、圧力変化が小さく計測が困難であった鉄道車両や家電製品などに対し適用可能な手法となり得る。

科学技術振興機構（JST）戦略的創造研究推進事業および東北大学流体科学研究所一般公募共同研究において、早稲田大学理工学術院の松田佑（まつだゆう）准教授、井上智輝（いのうえともき）（同大学院創造理工学研究科修士課程1年）、東北大学大学院工学研究科の野々村拓（ののむらたく）准教授、東北大学流体科学研究所永井大樹（ながいひろき）教授、愛知工業大学の江上泰広（えがみやすひろ）教授らの研究グループは、周囲の圧力に応じて発光強度が変化する感圧塗料（Pressure-Sensitive Paint; PSP）^*1による機器表面の圧力分布計測（PSP計測法^*２）の後処理法として、圧力分布の再構成にスパースモデリング^*３を用いたノイズ除去法を開発しました。航空機や鉄道車両の安全性や燃料消費率の改善を行う上で、機器表面での気体の流れ構造（圧力分布）を詳細に把握することは非常に重要です。高速で圧力変化が大きなものにしか適用できなかった測定法が、少ない変数で効率的にデータをモデリングする新たな手法により、低速で圧力変化の小さなものにも適用可能となり得ます。これにより、機器の低騒音化やエネルギー効率の向上等、人間をとりまく環境における重要な課題への取り組みに、今後大きく貢献することが期待されます。

本研究成果は、2021年7月9日（金）AM 9:00（東部時間）に米国物理学会（AIP）によって設立されたAIP Publishing社『Physics of Fluids』で公開されました。

論文名：Data-Driven Approach for Noise Reduction in Pressure-Sensitive Paint Data Based on Modal Expansion and Time-Series Data at Optimally Placed Points

(１) これまでの研究で分かっていたこと

近年、機器表面での圧力分布を計測可能な手法としてPSP計測法が注目されています。PSP計測法は、その発光強度の変化から圧力分布を計測でき、従来の半導体圧力センサーなどの点計測法^*4に対して高い優位性があります。一方で、PSP計測法における大気圧近傍での微小な圧力の変化の計測には大きな課題がありました。これは、微小な圧力変化の検出には、微小な発光強度変化を検出する必要があり、カメラのショットノイズなどに信号が埋もれてしまうためです。そのために、これまでにノイズを低減して微小な圧力変化を検出するための様々な方法が提案されてきましたが、これらの方法は経験に基づいたパラメータ設定や、PSP以外の他センサーでの計測が必要であったため、汎用性の高い手法とは言えませんでした。

(２) 今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと

本研究では、PSP計測の後処理法としてスパースモデリングを用いたノイズ除去法を開発しました。手順として、まずはノイズを多く含む原画像を、固有直交分解（Proper Orthogonal Decomposition; POD)^*5によるモード分解^*6を行いました。得られたモード分解データから、流体現象を効率的に表現できる空間位置、すなわち最適センサー位置を特定します。この空間位置において、得られている時系列データをフィルタリングし、フィルタリングされた時系列データを説明できるように各モードの係数を決定します。このときなるべく簡単なモデルで表現できるように、スパースモデリングを用います（図1）。

本研究では、東北大学流体科学研究所の小型低乱風洞^*7において提案手法の妥当性を評価する実証実験を実施しました。角柱後方に生じるカルマン渦列^*8によって生じる圧力分布を、PSPによって計測を行いました（図2）。

その結果、今回新たに提案した手法（以下、本手法）によって、PSP計測データのみから、ノイズの影響を大幅に低減した計測データの再構成を行うことに成功しました。また、本手法により再構成された圧力データは、半導体圧力センサーを設置した箇所で、従来データとの計測値のずれが２％以内と、極めて高い一致を示すことから、精度も十分に高いことが実証されました。従来は、PODモードのうち、エネルギーの大きい上位の6、7のモードから、流れ場の構造を議論されることが多くありました。このたびの成果により、本研究のスパースモデリングの観点に基づくと、細かい流れ構造を表現するためには、より下位のモードも必要であることを明らかにしました。

(３) 研究の波及効果や社会的影響

現在PSP計測法の大きな欠点のひとつとされている微小な圧力の変化の計測が可能となることで、家電製品をはじめとする、広範な機器の流動の実験解析にPSP計測法の適用が可能になると期待されます。また、半導体圧力センサーを使用する従来法では、配線をする必要があったため、回転体表面の圧力分布などには適用できませんでしたが、本手法は半導体圧力センサーなどのデータが不要であるため、それらへの適用が期待されます。

(４) 今後の課題

今後はより一層、微小な圧力変化の検出が可能なPSP計測システムの構築を目指し、「PSPセンサー」、「データ取得法」、「データ後処理法」の各段階において、継続的に研究を推進していきます。

(５) 研究者のコメント

各種機器表面での圧力分布の計測は、機器の低騒音化やエネルギー効率の向上など、人間をとりまく環境において依然として極めて重要な課題への取り組みに大きく貢献することができます。また気体の流れは肉眼では見ることができませんが、これを可視化計測することは、現象の直観的理解を容易にするだけでなく、科学的な興味を喚起する上でも重要な技術と考えています。

(６) 用語解説

※1 感圧塗料（Pressure-sensitive paint; PSP）
感圧塗料（PSP）は、一般に酸素消光作用を有するりん光分子と、これを模型表面に保持固定するためのバインダーから構成される塗料。

※2 PSP計測法
PSPに含まれるりん光分子の放つ発光の強度が圧力に応じて変化することから、PSPの発光強度分布を計測することで圧力分布を計測する手法。

※3 スパースモデリング
データを説明（モデリング）する際に、なるべく少数の変数により効率的にデータを説明する手法。

※4 点計測法
半導体圧力センサーなどのようにセンサーを設置した箇所でのみデータ取得が可能な方法。

※5 固有直交分解（Proper Orthogonal Decomposition; POD)
主成分分析（Principal Component Analysis; PCA）や特異値分解（singular value decomposition; SVD）とも呼ばれる。流体工学の分野ではPODとして知られる。多次元データからデータを効率的に展開できるような基底を求める手法。

※6 モード分解
現象を互いに独立な成分（モード）に分離すること。ある現象は、いくつかのモードの重ね合わせで表現できるという考え方。

※7 小型低乱風洞
東北大学流体科学研究所に設置されている風洞設備。

※8 カルマン渦列
円柱や角柱の後方に生じる互い違いに並んだ渦の列。

(７) 研究助成

研究費名：JST さきがけ：JPMJPR187A
研究課題名：圧縮センシングを活用した高精度空力診断システムの構築
研究者名（所属機関名）：松田佑（早稲田大学）

研究費名：東北大学流体科学研究所一般公募共同研究：J20L106
研究課題名：構造化照明を用いた高精度PSP計測手法の開発
研究代表者名（所属機関名）：松田佑（早稲田大学）、永井大樹（東北大学）

研究費名：スズキ財団一般科学技術研究助成金
研究課題名：感圧センサーシートの開発による空力画像計測の実用化
研究代表者名（所属機関名）：松田佑（早稲田大学）

研究費名：JST CREST：JPMJCR1763
研究課題名：次世代地震計測と最先端ベイズ統計学との融合によるインテリジェント地震波動解析
研究代表者名（所属機関名）：平田直（東京大学地震研究所）
研究者名（所属機関名）：野々村拓（東北大学）

(８) 論文情報

雑誌名：Physics of Fluids
論文名：Data-Driven Approach for Noise Reduction in Pressure-Sensitive Paint Data Based on Modal Expansion and Time-Series Data at Optimally Placed Points

執筆者名（所属機関名）：井上智輝（早稲田大学）、松田佑（早稲田大学）、伊神翼（東北大学）、野々村拓（東北大学）、江上泰広（愛知工業大学）、永井大樹（東北大学）

掲載日時（現地時間）：2021年7月9日（金）AM 9時（東部時間）
掲載日時（日本時間）：2021年7月9日（金）PM 11時
DOI：10.1063/5.0049071

体内時計に合わせた朝のタンパク質摂取タイミングが筋量増加に効果的

発表のポイント

• タンパク質摂取による筋量増加効果は、量だけでなくタイミングも影響することを明らかにした。
• 筋量増加は体内時計を介して引き起こされ、それが正常に機能していることが重要である。
• 朝食時のタンパク質摂取による筋量増加には、筋肉の合成を高める作用が強い分岐鎖アミノ酸が関わっている。

長崎大学医歯薬学総合研究科神経機能学の青山晋也（あおやましんや）助教（早稲田大学重点領域研究機構 次席研究員、2015年-2019年）および早稲田大学理工学術院の柴田重信（しばたしげのぶ）教授、金鉉基（キムヒョンギ）講師を中心とする研究グループは、タンパク質の摂取タイミングが、筋量増加効果に影響があることをこのたび明らかにいたしました。

食事から摂取するタンパク質は、骨格筋の合成や筋量の維持・増加に重要であることが知られていますが、朝・昼・夕食といった３食の中での摂取量の偏りが及ぼす影響については、これまで不明な点が多くありました。本研究グループは、筋量増加効果を得るためには、筋肉の体内時計（1周期約24時間の概日時計^※1）が重要であることを突き止め、タンパク質の1日の摂取量だけでなく、摂取するタイミングも重要であることを解明しました（図１）。筋量増加には、体内時計に合わせたタンパク質の摂取が効果的であることから、この摂取タイミングをうまく活用することで、筋力や筋量が低下しやすい高齢者の健康を効率よく維持・増進できる可能性があります。

本研究成果は、米国Cell Press社によって刊行されるオープンアクセスジャーナル『Cell Reports』のオンライン版に2021年7月6日（火）AM11:00（東部時間）に掲載されました。

論文名：Distribution of dietary protein intake in daily meals influences skeletal muscle hypertrophy via the muscle clock

(１) これまでの研究で分かっていたこと

食事から摂取するタンパク質は、骨格筋の合成や筋量の維持・増加に重要であると言われています。各国の食事調査から多くの国では、タンパク質の摂取量は朝食に少ないこと、また、朝・昼・夕食といった３食の中で摂取量に偏りがあることが知られています。この1日の中での食事の偏りが、骨格筋の機能と関係するという報告が疫学調査などから示されていましたが、朝の不足だけでなく、反対に夜の不足ではどうなるのか、といった詳細については不明な点が多くありました。

(２) 今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと

本研究では、マウスを用いた動物実験を行い、1日の中でタンパク質を摂取する時間帯が異なることが過負荷^※2による筋肉量の増加に影響することを明らかにしました。また、タンパク質の摂取時間による効果の差を生み出すキー因子として、体内時計を司る時計遺伝子に着目し、摂取タイミングによる筋量増加効果に対する体内時計の関与を分析しました。加えて、ヒトを対象とした研究では、３食におけるタンパク質摂取と筋力や筋量との関係性について調査しました。

① タンパク質の摂取タイミングは筋量増加に影響する

マウスを１日２食の条件下で飼育し（図2、起床後の餌を朝食、就寝前の餌を夕食と定義）、1日の総タンパク質摂取量を揃えた上で各食餌のタンパク質含量を変化させた場合、朝食に多くのタンパク質を摂取したマウスでは、夕食に多く摂取したマウスや朝・夕食で均等に摂取したマウスに比べて筋量の増加が促進しました（図2右）。１日のタンパク質摂取量が同じ場合、朝（活動期のはじめ）に重点的に摂取した方が筋量の増加には効果的であることを示しています。

② 朝食のタンパク質摂取による筋量増加には分岐鎖アミノ酸が関わる

分岐鎖アミノ酸^※3は筋肉の合成を高める作用が強いアミノ酸であることが知られています。そこで朝食でのタンパク質摂取による筋量増加効果はタンパク質中に含まれる分岐鎖アミノ酸が関与しているのかを明らかにするため、先ほどと同様にマウスを１日２食の条件下で飼育し、朝食または夕食に分岐鎖アミノ酸添加食を摂取させた際の筋量を測定しました。その結果、朝食の分岐鎖アミノ酸添加食の摂取は夕食での摂取に比べて筋量が増加しやすいことがわかりました。このような朝食での摂取効果は他のアミノ酸（餌のタンパク質源であるカゼイン^※4中に含まれる分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸）を添加した餌ではみられませんでした。つまり、朝食でのタンパク質摂取による筋量増加には分岐鎖アミノ酸が大きな役割を果たしていることを示唆しています。

③ タンパク質摂取タイミングによる筋量増加は体内時計を介して引き起こされる

なぜ朝（活動期初期）における摂取が筋量を増加させやすいのか、そのメカニズムを解明するため、本研究グループは1周期約24時間の概日時計（体内時計）に着目しました。全身の様々な細胞に存在する体内時計は数十種類の時計遺伝子と呼ばれる遺伝子群によって構成され、様々な生理機能に昼夜のリズムを持たせています。本研究グループはこの時計遺伝子が栄養素の吸収や代謝などの生理機能の日内変動を引き起こし、タンパク質やアミノ酸の摂取タイミングによる筋量増加効果が生み出されているのではないかと考えました。そこで、時計遺伝子Clockに変異の入ったClock mutantマウスや、時計遺伝子Bmal1を筋肉で欠損させた筋特異的Bmal1欠損マウスを用いて、朝食と夕食のタンパク質の摂取パターンと筋量について計測しました。分析の結果、これらのマウスでは朝食のタンパク質摂取における筋量増加効果がみられず、摂取タイミングによる筋量の増加効果には筋肉の体内時計が関わることを明らかにしました（図3）。

④ 高齢女性において、朝食でのタンパク質摂取比率は筋機能と正の相関を示す

高齢女性を対象に、3食のタンパク質の摂取量と骨格筋機能との関係性を調査しました。その結果、夕食で多くのタンパク質を摂取しているヒトに比べて、朝食で多くのタンパク質を摂取しているヒトでは、骨格筋指数^※5や握力が高く、1日のタンパク質摂取量に対する朝食でのタンパク質摂取量の比率と骨格筋指数は正の相関を示すことがわかりました（図4）。観察研究であるため因果関係はまだ不明な点がありますが、ヒトでも朝のタンパク質が筋肉量の維持・増加に有効である可能性が示されました。

(３) 研究の波及効果や社会的影響

朝（活動期のはじめ）のタンパク質摂取による筋量増加作用には体内時計が重要という本研究結果から、体内時計に合わせたタンパク質の摂取が筋量増加には効果的である可能性があります。これは反対に夜間勤務やシフトワーク、朝食欠食など体内時計を乱すような生活リズムの場合、朝食のタンパク質摂取による筋量増加の恩恵は受けにくい可能性も考えられます。また、追加検証は必要ですが、タンパク質の量だけでなく、摂取タイミングもうまく活用することで、筋力や筋量が低下しやすい高齢者の健康を効率よく維持・増進できるかもしれません。

(４) 今後の課題

実際に時計遺伝子がどのような分子メカニズムでタンパク質の摂取タイミングによる効果を生み出しているのか、また、ヒトを対象とした介入研究によって朝食のタンパク質摂取による有効性を評価する必要があり、解明すべき課題はまだまだ多くあります。

(５) 研究者のコメント

本研究ではタンパク質の摂取タイミングが筋量の増加に重要であり、特に朝（活動期のはじめ）の摂取効果が高いことが示されました。しかし多くの国の食事調査では朝食のタンパク質摂取量は少なく、不足しがちとなっています。今後、朝食のタンパク質の摂取をすすめる上で、朝食でも摂取しやすいタンパク質豊富なメニューなどの開発も望まれます。

(６) 用語解説

※1 概日時計
睡眠・覚醒や体温など、生体の様々な機能の日内変動を制御するシステム。ClockやBmal1などの時計遺伝子が働くことで、約24時間のリズムを刻むことができる。概日時計は、栄養素の消化吸収、代謝などの日内変動にも関わる。

※2 過負荷
協働筋（ヒラメ筋と腓腹筋）の部分切除により足底筋に過負荷をかけて筋肥大を誘導するモデル。

※3 分岐鎖アミノ酸
側鎖に分岐した構造を持つアミノ酸の総称で、バリン、ロイシン、イソロイシンがある。

※4 カゼイン
牛乳のタンパク質の大半を占めるタンパク質。栄養学分野の研究用飼料でよく用いられるタンパク質源。

※5 骨格筋指数
四肢の筋肉量(kg)を身長（m）の2乗で除した値（kg/m2）。骨格筋量の指標として用いられている。

(７) 研究助成

研究費名：SIP（戦略的イノベーション創造プログラム）「次世代農林水産業創造技術」
研究課題名：高齢者に配慮した時間栄養・運動に基づく次世代型食・運動レシピの開発
研究代表者名（所属機関名）：柴田 重信（早稲田大学）

研究費名：未来社会創造事業（食・運動・睡眠等日常行動の作用機序解明に基づくセルフマネジメント）
研究課題名：時間栄養学視点による個人健康管理システムの創出
研究代表者名（所属機関名）：柴田 重信（早稲田大学）

研究費名：科学研究費　若手研究
研究課題名：朝食のタンパク質不足が筋肥大を抑制する分子メカニズムの解明
研究代表者名（所属機関名）：青山 晋也（長崎大学）

研究費名：日本栄養・食糧学会 栄養・食糧学基金 若手研究助成
研究課題名：タンパク質摂取の時間パターンが筋量を調節する分子機序の解析
研究代表者名（所属機関名）：青山 晋也（長崎大学）

(８) 論文情報

雑誌名：Cell Reports
論文名：Distribution of dietary protein intake in daily meals influences skeletal muscle hypertrophy via the muscle clock
執筆者名（所属機関名）：Shinya Aoyama^1,2#, Hyeon-Ki Kim^1#, , Masaki Takahashi³, Yu Tahara¹, Shigeki Shimiba⁴, Rina Hirooka⁵, Mizuho Tanaka⁵, Takeru Shimoda⁵, Hanako Chijiki⁵, Shuichi Kojima⁵, Keisuke Sasaki⁵, Kengo Takahashi⁵, Saneyuki Makino⁵, Miku Takizawa⁵ ,Kazuyuki Shinohara², Shigenobu Shibata^1*
（青山晋也^1,2#、金鉉基^1#、高橋将記³、田原優¹、榛葉繁紀⁴、廣岡里菜⁵、田中瑞穂⁵、下田武尊⁵、千々木華子⁵、小島修一⁵、佐々木啓佑⁵、高橋健吾⁵、牧野真之⁵、滝澤美紅⁵、篠原一之²、柴田重信^1*）

所属機関名：
1：早稲田大学 理工学術院
2：長崎大学 医学部 神経機能学
3：東京工業大学 リベラルアーツ研究教育院
4：日本大学 薬学部
5：早稲田大学 大学院先進理工学研究科

^# 筆頭著者、*責任著者

掲載日（東部時間）：2021年7月6日（火）AM 11時
掲載日（日本時間）：2021年7月7日（水）AM 1時
DOI：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109336

電池材料粒子内部の高精細な可視化に成功

多次元イメージング計測とデータ科学の連携

【発表のポイント】

• 電池材料など複雑・不均一な内部構造を分析するナノ顕微鏡や化学分析ツールが求められている
• リチウム電池正極活物質粒子内部の化学状態を高分解可視化
• 放射光計測データのデータクラスタリングにより構造の抽出・分類に成功
• 先端材料のナノ機能分析の効率化に期待

【概要】

電池材料などとして使われる、内部構造が複雑な先端材料の働きについては未だ不明な点が多く、内部の形状だけでなく化学状態を高解像で可視化するツールの確立が急務です。東北大学国際放射光イノベーション・スマート研究センター 石黒志助教（理化学研究所放射光科学研究センター 客員研究員）、高橋幸生教授（理化学研究所放射光科学研究センター チームリーダー）、東北大学大学院工学研究科 上松英司大学院生（理化学研究所放射光科学研究センター 研修生）、早稲田大学 大久保將史教授、産業技術総合研究所 細野英司博士、北陸先端科学技術大学院大学 先端科学技術研究科 ダム ヒョウ チ教授らの共同研究グループは、リチウム電池正極材料の一つであるニッケル−マンガン酸リチウム粒子の1粒に対して、2次元空間での試料の高空間分解能化学状態可視化技術である「タイコグラフィ-XAFS法」^[1][2] 測定を大型放射光施設「SPring-8」^[3] で行い、計測データを粒子内部のマンガンとニッケルの元素分布や価数分布のデータマイニングと連携させることで、粒子内部の複数の不均一な構造の可視化に成功しました。

本研究成果は今後、さまざまな先端機能性材料のナノ構造・化学状態分析に応用されるものと期待できます。

本研究成果は、米国現地時間令和3年6月17日に、学術専門誌「The Journal of Physical Chemistry Letters」のオンライン版に掲載されました。

【詳細な説明】

背景

近年、電池材料などに使われている先端機能性材料は、ますます複雑化しています。一方、実動中に「材料の働きが隅々まで行き渡っているのか？」、「一部しか働いていないのではないか？」、「どこから劣化しているのか？」などという問いについては、特にナノスケールの領域で未だに多くの事象がブラックボックスとなっています。リチウム電池正極材料も粒子レベルで形状・組成・構造を均一に合成できるわけでなく、電池としての働きは本質的に不均一であり未知な部分も多くあります。より高性能・高効率な材料開発のためには、材料の構造・機能の関係性を試料内部深くまで高解像で明らかにする手法が望まれています。

放射光X線計測は電子顕微鏡よりも厚い試料の内部まで観察できることに強みがあります。その中でもX線の可干渉性（コヒーレンス）^[4] を利用したイメージング技術であるX線タイコグラフィは、非常に高い空間分解能と感度を実現できる次世代のX線顕微法であり、放射光施設を中心に利用法の研究が進められています。これまで共同研究グループはX線タイコグラフィ法に、X線吸収分光分析法であるX線吸収微細構造（XAFS）を組み合わせた「タイコグラフィ−XAFS法」の開発を行い、数十 nmオーダーの空間分解能により、不均一な試料中の微小領域の化学状態を調べられるようになりました。更に近年、計測は飛躍的に高分解能・高次元化され、得られる情報量が爆発的に増えてきており、高度情報処理との連携が必要不可欠になってきています。

 本研究の成果

本研究では、共同研究グループがこれまでに開発を推し進めてきた「タイコグラフィ−XAFS法」をリチウム電池正極活物質であるスピネル型ニッケル−マンガン酸リチウム（LNMO）粒子に適用し、データマイニングの手法を駆使して、不均一な内部構造の可視化を検討しました。スピネル型LNMOは高いエネルギー密度と作動電圧を有する正極活物質として注目されています。しかし、充放電サイクルに伴う性能劣化が実用化への大きな課題となっており、その主要因としてLNMO粒子内部のナノスケールでの組成・価数等の不均一性が関連すると予想されています。「タイコグラフィ−XAFS法」によるスピネル型LNMO粒子の観察は、大型放射光施設SPring-8の理研ビームラインBL29XUで行いました。Ni及びMnの2元素の各K殻吸収端近傍のX線エネルギー点で、LNMO粒子を2次元走査しながら回折パターンを測定し、位相回復計算を実行することで、Ni及びMnの各K殻吸収端でそれぞれ80 nm、60 nmの空間分解能の再構成振幅・位相画像と対応するXAFS及び位相スペクトルを得ることに成功しました。再構成画像から得られるXAFS及び位相スペクトルを分析することで、Ni及びMnの元素組成比分布や価数分布粒子全体の電子密度分布を得ることができます。

これらの各化学状態パラメータの空間分布は、LNMO粒子内に組成・化学状態に複数の要素が不均一に分布していることを示唆するものです。この結果を踏まえて、これらのパラメータ間の相関性を分類抽出する目的で、データクラスタリング^[5]を用いて調べたところ、統計的に3つの相関性分布G₁,G₂,G₃にグループ分けすることができました。G₁,G_2,G₃各グループのもつ相関関係を注視すると、それぞれ規則型、不規則型、不純物相と予想される構造分布をもち、主成分であるG₁粒子中心部、その他は粒子が外郭部に分布する傾向があるということが示唆されました。

今後の期待

本研究成果は現状では、測定粒子は電池として働く前の止まった状態ですが、次の段階として正極活物質粒子が実際に電池として働いている“その場（オペランド）”でのタイコグラフィ－XAFS計測・データクラスタリングへと展開することで、データ解析の力を駆動力にして、充放電過程での動的な化学反応においても、主反応・副反応などを分類することが可能になると予想されます。タイコグラフィXAFS計測は、次世代放射光施設での光源性能の向上の恩恵を最大級に受ける測定技術であるので、今後、更なる計測時間の短縮化・空間分解能の向上・オペランド計測の普及・高度化が見込めます。それに伴い、計測から得られる情報量が爆発的に増加します。その結果、データマイニングなど高度情報処理の積極的な活用により、電池・触媒など先端材料の機能の根源がより効率的に理解され、設計・開発が促進されるものと期待できます。

 【謝辞】

本研究は日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業（課題番号 18H05253, 19H05814, 19H05815, 19H05816, 20K15375）及び文部科学省「人・環境と物質を繋ぐイノベーション創出ダイナミックアライアンス」プロジェクトの支援を受けたものです。

【論文情報】

タイトル：Visualization of Structural Heterogeneities in Particles of Lithium Nickel Manganese Oxide Cathode Materials by Ptychographic X-ray Absorption Fine Structure

著者：Hideshi Uematsu, Nozomu Ishiguro*, Masaki Abe, Shuntaro Takazawa, Jungmin Kang, Eiji Hosono, Nguyen Duong Nguyen, Hieu Chi Dam, Masashi Okubo, Yukio Takahashi

掲載誌：The Journal of Physical Chemistry Letters

DOI：10.1021/acs.jpclett.1c01445

筆頭著者：上松英司（東北大学 大学院工学研究科 金属フロンティア工学専攻 修士2年・東北大学国際放射光イノベーション・スマート研究センター・東北大学多元物質科学研究所）

責任著者：石黒 志（東北大学国際放射光イノベーション・スマート研究センター・東北大学多元物質科学研究所）

【用語説明】

[1] Ｘ線タイコグラフィ

コヒーレントＸ線回折イメージング手法の一つ。Ｘ線照射領域が重なるように試料を二次元的に走査し、各走査点からのコヒーレント回折パターンを測定する。そして、回折パターンに位相回復計算を実行し、試料像を再構成する手法。

[2] Ｘ線吸収微細構造（XAFS）

X線吸収スペクトルの吸収端付近にみられる固有の構造。XAFSの解析によって、X線吸収原子の電子状態やその周辺構造などの情報を得ることができる。XAFSは、X-ray Absorption Fine Structureの略。

[3] 大型放射光施設「SPring-8」

兵庫県の播磨科学公園都市にある世界最高性能の放射光を生み出す理化学研究所の施設で、その利用者支援は高輝度光科学研究センターが行っている。SPring-8の名前はSuper Photon ring-8 GeVに由来。放射光とは、電子を光とほぼ等しい速度まで加速し、電磁石によって進行方向を曲げたときに発生する強力な電磁波のこと。SPring-8では、遠赤外から可視光線、軟X線を経て硬X線に至る幅広い波長域で放射光を得ることができるため、原子核の研究からナノテクノロジー、バイオテクノロジー、産業利用や科学捜査まで幅広い研究が行われている。

[4] 可干渉性（コヒーレンス）

波と波が重なり合うとき、打ち消し合ったり、強め合ったりする性質。

[5] データクラスタリング

機械学習・データマイニング手法の一つ。「教師なし学習」に分類され、多数のデータ群{x_i}から、出力結果yを未知のまま、その背後に存在する本質的な相関性を分類する解析手法であり、未知の事象の存在を予測するのに力を発揮する。

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【過去実施分】

 

 

 

 

 

 

【イベント内容に関するお問い合わせ】

早稲田大学キャリアセンター:career＃list.waseda.jp（＃を@に置き換えてください。）

悪臭問題に解決策　芳香環交換反応を利用したスルフィド合成法の開発
～独自の金属触媒でスルフィド類の芳香環を付け替える～

発表のポイント

• 芳香環交換反応により芳香族スルフィド部位を他の芳香族化合物に移動させることに成功。
• 独自に開発した金属触媒を用いて幅広い芳香族スルフィド化合物の合成を実現。
• 悪臭の原因となるチオール類を用いない、新たなスルフィド合成法を提供。

早稲田大学理工学術院の山口潤一郎（やまぐちじゅんいちろう）教授らの研究グループは、独自に開発した金属触媒により、芳香環^※1のスルフィド部位を異なる芳香環へと移動させるスルフィド合成法の開発に成功しました。

芳香族スルフィド^※2は医農薬、有機材料に頻出する重要化合物です。これまで芳香族スルフィドをつくる場合、「強烈な悪臭を発するチオール^※3」をスルフィド化剤として使用する手法が一般的でした。その悪臭、毒性からチオールの使用、保管に際しては特別な排気設備や周囲環境への配慮など細心の注意を払う必要があります。そのためチオールを用いない芳香族スルフィド合成法が求められていました。

今回の研究では、独自に開発したニッケル触媒（Ni/dcypt）と芳香環交換反応^※4という概念を用いて、新たな芳香族スルフィド合成法の開発に成功しました。取扱いが容易な無臭の芳香族スルフィドをスルフィド化剤として使おうというユニークな発想のもとに生まれた新反応です。

今回の研究により、医薬品などを含む40種類以上の化合物を様々な芳香族スルフィドに変換可能であることが分かっており、悪臭問題を解決できる斬新な芳香族スルフィド合成法を提供することとなります。

本研究成果は、アメリカ化学会『Journal of the American Chemical Society』のオンライン版に2021年6月28日（月）（現地時間）に掲載されました。

論文名：Ni-Catalyzed Aryl Sulfide Synthesis through an Aryl Exchange Reaction （ニッケル触媒による芳香環交換反応を利用した芳香族スルフィド合成）

(1)これまでの研究で分かっていたこと

芳香族スルフィドは医薬品や農薬、有機材料といった有用化合物に頻出する重要化合物です。これらの芳香族スルフィド化合物はチオール類を用いたS_N2反応^※5やクロスカップリング反応^※6など様々な手法で合成できます。これらは信頼性の高い手法であるもののチオール類は高い毒性や悪臭を有する化合物であり、取扱いに際し、特別な排気設備や周囲環境への配慮が必要といった課題が残されていました。さらに、これらの反応の多くは塩基を必要とするため適用可能な化合物にも制限がありました。

(2)今回の研究で新たに実現しようとしたこと、明らかになったこと

早稲田大学の研究グループ（先進理工学研究科博士後期課程3年一色遼大さん、同1年黒澤美樹さん、高等研究所武藤慶講師、理工学術院山口潤一郎教授）は芳香環交換反応を利用した芳香族スルフィドの新たな合成法の開発に挑戦しました。

今回見出したスルフィド合成法により40種類以上の化合物を様々な芳香族スルフィドに変換可能であることが分かりました。複雑な構造を有する医薬品候補化合物を変換することも可能であり、新たな医薬品候補化合物を簡便に提供することにも成功しています。悪臭問題を解決するのみならず、これまでのスルフィド合成法で必須であった塩基を用いる必要がないため、比較的温和な条件で進行します。また詳細な機構解明研究により、この新形式反応の反応機構が明らかとなりました。

(3)そのために新しく開発した手法

本研究グループは2020年2月に、芳香環交換反応を利用した世界初のエステル合成法の開発に成功しました （参照: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c00291）。

今回、この芳香環交換反応で得られた知見を応用すれば、チオールを用いないスルフィド合成が実現できると考えました。膨大な反応条件検討の結果、研究室で開発したニッケル触媒（Ni/dcypt）を用い、ピリジルスルフィドをスルフィド化剤とすることで種々の芳香族化合物（芳香族エステル、フェノール誘導体、芳香族ハロゲン化物）との芳香環交換反応が進行し新たな芳香族スルフィドが生成することを見出しました。

(4)研究の波及効果や社会的影響

今回開発したスルフィド合成法はチオールを使用しないため、その悪臭や毒性問題を解決できます。また、安価で容易に入手可能な様々な芳香族化合物を変換することができ、医薬品化合物の直接変換にも利用することができます。環境調和に優れた芳香族エステルやフェノール誘導体を原料にできる点や、調製や取扱いが容易なピリジルスルフィドをスルフィド化剤にできる点から研究室スケールはもちろん、工業規模での応用も期待できます。

(5)今後の課題

適用可能な化合物も多く非常にユニークな方法であるものの、反応に高温を必要とすることが今後の課題です。反応はまだ発見されたばかりであるため、今後、より綿密な触媒改変、反応条件の検討により、これらの課題を克服したいと考えています。

(6)研究者のコメント

安価に得られる芳香族化合物を有用化合物に変換する新奇反応の開発を継続して行ってきました。3つの新しい反応形式を開発し、その１つがこの芳香環交換反応です。すでに反応のコンセプトは昨年報告することができましたが、有用化合物に変換するという課題を乗り越えたのが本研究の成果となります。一色さん、黒澤さんの活躍がなければこの考えを実現するには至りませんでした。今後も、あっと驚くような高難度有機反応を開発していきたいと考えています。

(7)用語解説

※1　芳香環
ベンゼン環をもつ環状構造。これらをもつ有機化合物を芳香族化合物という。芳香族化合物は特有の香りを発する。

※2　芳香族スルフィド
芳香環にメルカプト基（SR）がついたもの。医農薬や機能性材料に用いられる。

※3　チオール
末端に水素化された硫黄をもつ有機化合物（HSR）。悪臭をもつ。

※4　芳香環交換反応
2種類以上の芳香環（アリール）を交換すること。概念は単純ではあるが、実際は互いの芳香環を同時に反応させることができる触媒が必要である。

※5　S_N2反応
有機化学における一般的な反応形式の一つ。二つの化合物が結合の切断を伴いながら新たな結合を作り出す反応。

※6　クロスカップリング反応
金属触媒を用いて二種類の化合物を連結させる反応。2010年のノーベル化学賞にも選ばれている。

(8)論文情報

雑誌名：Journal of the American Chemical Society
論文名：Ni-Catalyzed Aryl Sulfide Synthesis through an Aryl Exchange Reaction （ニッケル触媒による芳香環交換反応を利用した芳香族スルフィド合成）
著者：Ryota Isshiki, Miki B. Kurosawa, Kei Muto, and Junichiro Yamaguchi（一色遼大、黒澤美樹、武藤慶、山口潤一郎）
掲載日（現地時間）：2021年6月28日（月）
DOI：10.1021/jacs.1c04215
掲載URL：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04215

過冷却を抑制するメカニズムを解明
～セミクラスレートハイドレート潜熱蓄熱材の実用化へ期待～ 

発表のポイント

• 水溶液が凝固点以下に冷却されても固体化せずに液体状態を維持する現象を過冷却といいます。過冷却を解除し、積極的に相変化を起こす為のトリガーとなる物質に関する研究は数多いものの、メカニズムの詳細は不明でした。
• 過冷却水溶液の電子顕微鏡観察を通して、結晶の最小構造単位として考えられるクラスター^※1が、銀ナノ粒子から生成するその瞬間を捉えることに成功しました。
• セミクラスレートハイドレート^※2生成前の過冷却水溶液における溶液構造を観察した結果、銀ナノ粒子はクラスターの生成を加速し、過冷却を抑制、結晶化を促進する一方、パラジウム、金、イリジウムなどの貴金属ナノ粒子にはその効果は見られませんでした。
• 過冷却抑制効果により蓄熱時の省エネ効果が期待でき、色々な温度で相変化するセミクラスレートハイドレート潜熱蓄熱材の実用化が加速されることが期待されます。

発表の概要

　早稲田大学理工学術院の平沢　泉教授、大阪大学大学院基礎工学研究科の菅原　武助教、パナソニック㈱の町田博宣博士らの研究グループは、国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）、未利用熱エネルギー革新的活用技術研究組合（TherMAT）ならびに日本学術振興会科学研究費助成事業のプロジェクトにおいて、潜熱蓄熱^※3の研究開発に取り組んできました。今般、セミクラスレートハイドレート（SCH）の過冷却水溶液中において結晶の最小構造単位として考えられるクラスターが、銀ナノ粒子から生成するその瞬間を捉えることに成功しました。また、銀ナノ粒子がクラスター生成を促進し、SCH生成過程における過冷却を大幅に抑制するメカニズムを明らかにすることに成功しました。

　これまで、SCH生成過程における大きな過冷却が実用化への課題であることが知られていましが、過冷却を抑制するための設計指針は明らかになっていませんでした。本研究により明らかになった過冷却抑制効果は、蓄熱材としての利用のみならず、SCHの産業利用において省エネルギー効果が期待でき、特に、SCHを利用した潜熱蓄熱の実用化が加速されることが期待されます。

　本研究成果は、国際科学誌「Communications Materials」（オンライン）に、6月18日（金）午後6時（日本時間）に公開されました。

【論文情報】
・掲載誌：Communications Materials
・論文名：The moment of initial crystallization captured on functionalized nanoparticles
・DOI: 10.1038/s43246-021-00171-w

Ⅰ．研究の背景

　環境中に排出されている未利用熱エネルギーを有効活用する一環として、蓄熱技術が注目されています。蓄熱技術には様々な方式がありますが、所望の温度域での相変化を利用する潜熱蓄熱は、利用方法が簡便で低コストであるため、期待されています。一方で、潜熱蓄熱材の多くには、過冷却現象がもたらす蓄熱動作の不安定化・冷却コスト上昇といった課題があり、実用化の障害となっていました。
　本研究グループは常温常圧でセミクラスレートハイドレート (SCH)を生成することが知られている第四級オニウム塩に注目し、潜熱蓄熱材としての研究を行ってきました(H. Machida et al., CrystEngComm, vol. 20, pp. 3328–3334 (2018), H. Machida et al., J. Cryst. Growth, vol. 533, Article No. 125476 (2020))。SCHはオニウムカチオンのアルキル鎖長やカウンターアニオンの種類によって、ハイドレートの分解温度を変化させることができるため、デザイン可能な潜熱蓄熱材です。SCHは生成時における大きな過冷却が課題であることが知られていましたが、それを抑制するための設計指針は明らかになっていませんでした。
　このような課題を解決するため、本研究グループはSCH過冷却水溶液中の溶液構造に着目し、凍結割断レプリカ法^※4を組み合せた電子顕微鏡観察により、過冷却抑制剤とクラスター生成の関係を系統的に調査しました。その結果、ペンタン酸銀とTetra-n-butylammonium fluoride（TBAF）を添加した系において、約5 nmの銀ナノ粒子が生成し、それを起点に直径10-30 nmのクラスターが生成する瞬間を捉えることに成功しました（図）。また、銀ナノ粒子とTBAFの協奏的な効果により、クラスターの生成が促進され、SCHを生成させる過程において過冷却を抑制することにも成功しています。更に、パラジウム、金、イリジウムなどの貴金属ナノ粒子は過冷却抑制効果が小さいことと、そのメカニズムも明らかにしました。

^{図 a) SCH生成前の水溶液サンプル#1, #2, #11, #13から凍結割断レプリカ法により調製されたレプリカ膜の電子顕微鏡(HAADF-STEM)画像 ペンタン酸銀を添加したサンプル#11, #13では、5 nm程度の銀ナノ粒子が多数観察される。ペンタン酸銀とTBAFを両方とも添加したサンプル#13では、281 Kですでに10-30 nmのクラスターが存在し、冷却に従って、クラスターの数密度が増加する。その結果、小さい過冷却度でSCHが生成する。
b) a)#13-a と同じレプリカ膜の電子顕微鏡(SE-STEM)画像（異なる視野） 直径約5 nmの銀ナノ粒子（赤矢印で指す黒い点）を囲む様に10-30 nmのクラスターが形成されている。}

Ⅱ．本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

　本研究成果により、銀ナノ粒子とTBAFによるクラスターの生成促進機構が明らかになったことで、様々な第四級オニウム塩のSCHを用いた潜熱蓄熱材の過冷却を抑制する設計指針が明確になりました。SCHにおける結晶生成のメカニズムと過冷却抑制方法が明らかになったことで、蓄熱時の省エネ効果が期待できるため、潜熱蓄熱材の実用化が加速され、また、医薬・食品、機能品、宝石、環境、エネルギー分野の結晶創りにおける生産効率、品質向上に寄与することが期待されます。

Ⅲ．研究者のコメント

　今回の成果は、セミクラスレートハイドレートにつきまとう「過冷却」という問題点を解決し、セミクラスレートハイドレートをもっと有効に利用したいという研究者全員の熱い思いから得られたものです。色々な実験を行ううちに、偶然と必然が絡み合い、今回の成果を得ることができました。さらに研究を続け、セミクラスレートハイドレートの利用が促進されるよう尽力したいと思います。

Ⅳ．用語解説

※１　クラスター

溶液中で原子や分子が集合した集合体であり、結晶化する前の過冷却溶液中にも存在する。結晶の最小構造単位として考えられる

※２　クラスレートハイドレート

メタンハイドレートに代表されるクラスレートハイドレートは、水分子が水素結合によって作る籠状構造の内部にゲスト分子と呼ばれる分子が包接されてできる結晶。その中で、ゲスト分子が水素結合ネットワークに参加するハイドレートはセミクラスレートハイドレート(SCH)と呼ばれる

※３　潜熱蓄熱

物質が相変化する際の熱（相変化エンタルピー、いわゆる潜熱）を利用した蓄熱方法。深夜の余剰電力を利用した氷蓄熱がその一例。氷は0℃でしか融解しませんが、SCHは、ゲスト分子を選択することで、約30℃までの範囲で相変化温度をデザインすることができる

※4　凍結割断レプリカ法

高真空である電子顕微鏡鏡筒内部で観察できないような水溶液などを瞬間凍結によりガラス化し、その割断面に現れる溶液構造由来の凹凸を正確にかたどるレプリカ膜を作る方法。このレプリカ膜を電子顕微鏡で観察することができる

Ⅴ．論文情報

掲載誌：Communications Materials　 DOI: https://doi.org/10.1038/s43246-021-00171-w
論文名：“The moment of initial crystallization captured on functionalized nanoparticles”
著者名：Hironobu Machida*, Takeshi Sugahara*, and Izumi Hirasawa　　　(*責任著者)

　なお、本研究は、未利用熱エネルギー革新的活用技術研究組合（TherMAT）が受託する国立研究開発法人新エネルギ－・産業技術総合開発機構（NEDO）未利用熱エネルギーの革新的活用技術研究開発（PL：小原 春彦（産業技術総合研究所 理事 エネルギー・環境領域 領域長））の蓄熱技術プロジェクト、ならびに日本学術振興会科学研究費助成事業 No. JP18K05032の一環として行われました。

C2X始動 「異業種連携、複数社のコラボレーションでのカーボンニュートラル加速、Carbon to X　（CO2を新たな価値に）共創プロジェクトへ９社が参画」

～再エネ主力時代における循環型で持続可能な脱炭素社会の実現に向けて～

株式会社サニックス、スマートシティ企画株式会社、株式会社ゼネシス、株式会社タクマ、株式会社リテックフロー、株式会社巴商会、大栄ＴＨＡ株式会社、ＮＥＣキャピタルソリューション株式会社、学校法人早稲田大学は再エネ主力時代における循環型で持続可能な脱炭素社会の実現に向けたオープンイノベーションプラットフォームのC2X(Carbon to X)プロジェクトに参画することになりましたので、お知らせいたします。

【概要】

■C2Xの目的

異業種連携、複数社のコラボレーションによる事業化に重点をおいた組織として「C2X」を機能させることで、再エネ導入による循環をベースとした持続的で安心・安全かつ快適な脱炭素社会を実現することを目的とします。

■C2Xの機能・役割

脱炭素社会実現に向けたCarbon　to Xの具体化支援を行います。

①事業開発

• 事業の構想/企画/事業化の検討、事業性/LCA評価、フィールド実装、事業推進の組織等の管理等を行います。

②ソリューションの提供

• 脱炭素社会実現に向けたソリューションの探索、提供、ライセンス/パテントの管理等を行います。

③マーケティング・提言の推進

• 関係省庁への政策の提言、ソリューションの標準化の提案を行います。

④ファンドとの連携

• アーリーステージでの探索・成長加速を目的に投資ファンドとファイナンス組成、事業評価で連携していきます。

■C2Xで進める個別プロジェクト例

以下のテーマでプロジェクトの検討、具体化、実証等を進めています。

「CO2溶解装置を活用した水産養殖」、「次世代清掃工場」、「次世代廃棄物リサイクル」等

*参画企業の拡大に合わせて、随時その他のプロジェクトも組成、具体化する予定です。

■C2Xアドバイザー

C2Xでは脱炭素社会の実現に向けて早稲田大学小野田教授と共同で個別プロジェクトの具体化を図ります。

早稲田大学大学院　環境・エネルギー研究科　小野田弘士教授

主な研究分野：スマートコミュニティ、次世代モビリティシステム、未利用バイオマス利活用技術・システム、再生可能エネルギー熱利用技術・システムエネルギーマネジメントシステム、環境配慮設計、LCA、資源循環技術・システム、廃棄物処理・リサイクルシステム

 

■参加企業の役割

以下の参加企業と共に、C2Xプロジェクトを進めます。

株式会社サニックス

• 廃棄物リサイクル、脱炭素エネルギー事業等環境サービスプロバイダーとしてカーボンリサイクル事業の可能性について検討

スマートシティ企画株式会社

• 事業開発、ソリューションの提供、マーケティング・提言の推進、C2Xの事務管理

株式会社ゼネシス

• ＣＣＳのアミン溶液回収や、低温熱回収をフィージブルにする独自の全溶接型高効率プレート熱交換器ソリューションを提供

株式会社タクマ

• ごみ焼却炉のトップランナーとして、2050カーボンニュートラルに向けた次世代清掃工場を自治体、地域とともに構想、検討

株式会社リテックフロー

• CO2の再利用と、海藻養殖に最適な流れを与えることで、従来海藻養殖に比べて数倍成長が促進する養殖技術を提供

株式会社巴商会

• 産業用ガスの専門商社としてガス利用ソリューション・ネットワークを提供、技術部門によるガス評価機能などを提供

大栄THA株式会社

• 高濃度気体溶解装置を活用したCO2溶解による微細藻類・藻類養殖の育成を促進する、高効率且つ安全なCO2溶解ソリューションを提案

NECキャピタルソリューション株式会社

• 事業開発、ソリューションの提供、マーケティング・提言の推進、ファンドとの連携

早稲田大学大学院環境・エネルギー研究科　小野田弘士教授

• 事業開発、ソリューションの提供、マーケティング・提言の推進、C2Xへのアドバイザリー業務の実施

ラマン分光法における大動脈瘤の診断マーカースペクトルを同定

研究概要

大動脈瘤は、血管が瘤（こぶ）のように異常に拡張する疾患で、無症状に経過することが多く、瘤が成長して破裂すると死に至る、大変危険な疾患です。しかしながら、大動脈瘤の発症と瘤の成長を根本的に阻止する薬剤や大動脈瘤形成を予測できるバイオマーカーがなく、治療法としては、超音波検査やCT検査などで血管径をモニターし、瘤径が一定基準以上になると手術を行うしかないのが現状です。

血管壁を構成する成分として、コラーゲンなどの膠原線維や、エラスチンなどの弾性線維という細胞外マトリクスが知られており、その異常が大動脈瘤形成に関わることが報告されています。従って、細胞外マトリクスの変化を臨床的に観察することができれば、大動脈瘤形成の診断マーカーとなり得ると考えられます。

近年、非侵襲的に生体分子構造情報を取得する方法として、分光学的手法が注目されています。その一つであるラマン分光法は、物質に光を当てた際に生じる、入射光とは異なるエネルギーを持つ散乱光（ラマン散乱）から、分子の振動などの分子構造情報を得るもので、医学分野への応用が進んでいます。

本研究では、ラマン分光法と多変量解析を組み合わせたアプローチにより、マウスとヒトの大動脈瘤に特異的な、新規マーカースペクトル成分を同定するとともに、大動脈瘤の有無により、弾性線維および膠原線維の構造が異なっていることを解明しました。このような、分光学的手法により非侵襲的に病状を観察する方法は、さまざまな疾患への応用が期待されます。

研究代表者

• 筑波大学　生存ダイナミクス研究センター　柳沢裕美　教授
• 早稲田大学　理工学術院総合研究所　杉山夏緒里　次席研究員（研究院講師）

研究の背景

大動脈瘤は、大動脈径が通常の１.５倍以上に拡張し、破裂により死に至る疾患で、患者数は年々増加傾向にあります。しかしながら、大動脈瘤破裂の予兆は少なく、根本的な治療薬もありません。そのため臨床においては、超音波検査やCT検査で大動脈径の拡張をモニターし、既定の瘤径以上になると外科的修復を行います。しかし、基礎疾患を抱えた患者や高齢者への適応は限定的であり、バイオマーカーなどを用いた病状の追跡方法や、病態に応じた治療法の開発が求められています。

大動脈には、心拍出に伴う血流によって生じるメカニカルストレスに耐えられる伸縮性と硬さが必要です。血管壁を構成する主要成分として、伸び縮みを司る弾性線維や、硬さの保持に資する膠原線維などの細胞外マトリクス^注１が存在します。弾性線維形成に必要なタンパク質として、フィブリン４やフィブリン５が知られています。本研究グループは、これまでに、マウスの平滑筋細胞特異的フィブリン４の欠損が大動脈瘤をもたらすことや、フィブリン５欠損マウスでは大動脈瘤は形成されないものの、大動脈の蛇行と伸長を引き起こすことを見出しています。これらのマウスでは、大動脈瘤の有無に関わらず、弾性線維の異常が認められています。そこで、「瘤がある大動脈」と「ない大動脈」における血管壁の分子構造の詳細な違いを調べるために、近年、医学分野での活用が進んでいるラマン分光法^注２を用いて、解析を行いました。

研究内容と成果

本研究では、マウスとヒトの大動脈瘤において、ラマン分光法と多変量解析を組み合わせることで、この疾患に特異的な弾性線維と膠原線維由来のラマンマーカースペクトル成分の同定を試みました（参考図）。具体的には、野生型マウス、大動脈瘤マウス（平滑筋細胞特異的フィブリン４欠損マウス）、大動脈瘤を伴わない大動脈蛇行マウス（フィブリン５欠損マウス）、およびヒトの大動脈凍結組織の切片をスライドガラス上に作成し、染色等を行うことなく、洗浄後ラマン顕微鏡でラマン分光測定を行います。そのデータを３種類の多変量データ解析^注３手法（True Component Analysis; TCA、主成分分析、多変量スペクトル分解）を用いて解析しました。

まず、得られたラマン分光スペクトルから、細胞外マトリクスである弾性線維、膠原線維、アグリカンやバーシカンなどのプロテオグリカン^注４および、細胞核、脂質、その他のマトリクス成分のスペクトルをそれぞれ抽出し、TCA解析によりラベルフリーイメージング^注５を作製しました（参考図左下）。続いて、その中から弾性線維と膠原線維の主成分分析を行ったところ、血管壁におけるこれらのクラスター分布が、野生型と大動脈瘤マウスとで異なっていることを見出しました（参考図中下）。さらに、弾性線維と膠原線維由来の成分に対して、多変量スペクトル分解を行い、マウスにおける大動脈瘤部位に特異的なマーカースペクトル成分を同定しました（参考図右下）。ヒト大動脈瘤患者の大動脈切片に対して同様の解析を行ったところ、マウスと同じ結果が得られました。ことから、このスペクトル成分が、マウス大動脈瘤とヒト大動脈瘤にのみ存在する、新たな大動脈瘤の診断マーカーとなり得ることが分かりました。

今後の展開

本研究により同定された大動脈瘤特異的マーカースペクトル成分は、大動脈瘤の発症や経過の予測に有用だと考えられます。このような、ラマンスペクトルを、病状を解析するための診断スペクトルとして活用する手法は、従来の組織学では診断が難しい疾患への診断や、処置後の患部の治癒経過の評価、さらに将来的には、疾患予防へも応用可能になることが期待されます。

マウスとヒトの、コントロール（野生型）と大動脈瘤組織において、染色等の前処理を行わずにラマン顕微鏡による測定を行いました。得られたデータの多変量データ解析から、血管壁におけるラマンイメージングの作製、細胞外マトリクス成分の大動脈瘤の有無によるクラスター分布の特定、大動脈瘤に特異的なマーカースペクトル成分の同定を行いました。

用語解説

注１） 細胞外マトリクス

• 生体の臓器や組織は、細胞と非細胞物質で構成されており、非細胞性物質の主要な構成成分を細胞外マトリクスという。細胞を支える足場や組織の形成や分化、細胞接着を担っており、主に、線維状タンパク質とプロテオグリカンの高分子から成る。

注２） ラマン分光法

• 物質に光を当てると散乱光が生じ、そのうち、入射光とは異なるエネルギーを持つものをラマン散乱という。このラマン散乱を利用し、分子構造の情報を得る手法をラマン分光法という。非侵襲的に物質の構造情報が得られるため、分子の指紋とも呼ばれる。

注３） 多変量データ解析

• 複数の変数に関わる大量のデータに対して、変数間の相互関係を分析する統計的手法を、多変量データ解析という。変数を数学的に変換したり、行列因子分解したりすることで、結果が可視化される。

注４） プロテオグリカン

• コアタンパク質に、原則としてウロン酸とアミノ糖の２糖の繰り返し構造からなる直鎖状糖鎖が結合したもの。

注５）ラベルフリーイメージング

• 　染色等の前処理を行わず、ありのままの細胞や組織を非標識で画像化する手法。

研究資金

本研究は、科研費、JST戦略的創造研究推進事業（さきがけ）、先進医薬研究振興財団、他の研究プロジェクトの一環として実施されました。

掲載論文

• 【題名】Raman microspectroscopy and Raman imaging reveal biomarkers specific for thoracic aortic aneurysms (胸部大動脈瘤におけるラマン顕微鏡とイメージングによるバイオマーカーの同定)
• 【著者名】Kaori Sugiyama^†, Julia Marzi^†, Julia Alber, Eva M. Brauchle, Masahiro Ando, Yoshito Yamashiro, Bhama Ramkhelawon, Katja Schenke-Layland^*, Hiromi Yanagisawa^*.
  †Co-first authors, ＊Co-corresponding authors 本研究は、筑波大学、早稲田大学、Eberhard Karls University Tübingen（ドイツ）、New York University Langone Health（アメリカ）との国際共同研究によって行われました。
• 【掲載誌】 Cell Reports Medicine
• 【掲載日】 2021年4月28日
• 【DOI】10.2139/ssrn.3606775

2021年3月19日、第9回WASEDA e-Teaching Award 受賞者決定

WASEDA e-Teaching Awardは、以下の3点を目的に、大学総合研究センターが実施しています。

• ICTの中でも、特にLMSやネットワークを活用して教育効果の向上をはかる取り組みをe-Teachingと定義し、その実践的な取り組みで成果を上げるGood Practiceを共有する。
• 教育効果を上げているe-Teaching の取り組みを表彰し顕在化させることで、相乗効果により、教員のモチベーションを高め、より質の高い教育の提供、学習効果の向上に寄与する。
• エントリーされた教員やそのe-Teaching手法を、早稲田大学の優れた教育事例として公開することで、本学の教育内容の透明化を図り、社会からの理解と評価を求めることにも繋げる。

WASEDA e-Teaching Award

WASEDA e-Teaching Award受賞者・事例詳細
※WASEDA e-Teaching AwardはGood Practice賞受賞者の中から決定されます。

WASEDA e-Teaching Award 大賞

担当教員	所属	事例記事
森　達哉	理工学術院　教授	『オンデマンド講義動画＋Moodleの小テスト＋ZOOM による解説で、念願の反転授業を実現』 Good Practice動画はこちら
青木　則幸	法学学術院　教授	『学生の「考える過程」をシミュレートしてデザインしたオンラインコンテンツのパッケージで、専門科目に適したアクティブラーニングを実現』
早水　桃子 町田　学 中村　憲史	理工学術院　講師 早稲田大学非常勤講師 早稲田大学非常勤講師	『学生が使い慣れた ICT ツールの利用で、フルオンデマンド授業でも学生と教員、学生同士の緊密なコミュニケーションを実現』 Good Practice動画はこちら

※資格・所属は受賞当時のもの

WASEDA e-Teaching Award

担当教員	所属	事例記事
斉藤　賢爾	商学学術院　教授	『ICT ツールの活用で、臨場感あふれる「実践的総合演習」が実現。オンラインだからこそ「リアル」に伝わることもある』 Good Practice動画はこちら
遠矢　浩規	政治経済学術院　教授	『教員の顔や肉声がなくても学生との意思疎通が濃密に。４つのポリシーと新しい授業スタイルで「配信が待ち遠しい」オンデマンド授業を実現』 Good Practice動画はこちら
梅森　直之 小山　淑子	政治経済学術院　教授 留学センター　准教授	『オンライン授業は、対面の代替手段ではない。オンラインだからこそ実現した学生同士の「率直な意見交換」』
村田　信之	グローバルエデュケーションセンター　客員准教授	『１年生の心情を考慮し、学生スタッフと協力して４月から自主的に模擬授業を開始』 Good Practice動画はこちら

WASEDA e-Teaching Award Good Practice賞受賞者・事例詳細

担当教員	所属	事例記事
細川　由梨 秋山　圭 阿久澤　弘 松浦　由生子 広瀬　統一 鹿倉　二郎 長瀬　エリカ 渡部　賢一	スポーツ科学学術院　講師 スポーツ科学学術院　助教 スポーツ科学学術院　助教 スポーツ科学学術院　助手 スポーツ科学学術院　教授 早稲田大学非常勤講師 早稲田大学非常勤講師 スポーツ科学学術院　客員准教授	『「ロールプレイング」で問診の練習など、「実習」ができなくてもZoomを介してリアリティのある授業を実施』 Good Practice動画はこちら
柳谷　あゆみ	早稲田大学非常勤講師	『PowerPoint に肉声を重ねて動画を作成。一度 ZOOM で録画するとサイズを縮小できる』 Good Practice動画はこちら
中村　優一	グローバルエデュケーションセンター　講師	『「誰一人取り残さない」を信念にオンラインでも各学生が演習できる環境を構築、対面と同等の授業を実現』
山名　早人	理工学術院　教授	『反転授業に加え、班活動もオンラインで実施。各班のサポートを可能にしたことで班学習の効果が向上』
石野　一晴	早稲田大学非常勤講師	『Waseda MoodleやZoom に加えて、LINEや Googleフォームなども活用。学生が学びやすいオンライン環境を整える』
中村　智栄	理工学術院　准教授	『ピアレビューのプロセスを通した履修者同士の相互的学習により理解が深まり、科学論文の質が向上』
石村　康生	理工学術院　教授	『学生同士で行う課題の相互評価に、Moodleのワークショップがうまく機能した』 Good Practice動画はこちら
笠原　和起	早稲田大学非常勤講師	『オンライン授業はアクティブラーニングと親和性が高いと実感した』
木下　直子	日本語教育研究センター　准教授	『自分のペースで学べる「オンデマンド授業」と週1回の「リアルタイム配信授業」のブレンデッド授業を展開』 Good Practice動画はこちら
杉中　拓央	早稲田大学非常勤講師	『音声認識でZOOM に字幕を表示。保存したログを分析し、プレゼン指導に活用する』
松岡　亮二	留学センター　准教授	『反転授業やペアでの議論など、対面での手法をオンラインでも 継続。I C Tツールの活用でメリットを感じた手法も』
中島　さやか	文学学術院　准教授	『Moodleなどの活用で、目標言語であるスペイン語のインプットを増やすことができた』
ドボルザーク　グレッグ	国際学術院　教授	『独自のコースガイドや講義ビデオなど、ICT ツールを駆使して学生の興味を引くさまざまなコンテンツを提供』
スペロー　サッチャー　オースティン	国際学術院　講師	『Moodle の各機能とスマホアプリ等を駆使した授業を展開、オンラインでも相互の学び合いを実現』
石井　裕之 岩田　浩康 大谷　拓也 亀崎　允啓 菅野　重樹 高西　淳夫 長濱　峻介 三浦　智	理工学術院　准教授 理工学術院　教授 理工学術院　次席研究員 理工学術院　主任研究員 理工学術院　教授 理工学術院　教授 理工学術院　次席研究員 早稲田大学非常勤講師	『「学 生 を 置 い て き ぼ り に し な い 」手 厚いサポートと、繰り返し学習用コンテンツの充実で理論の理解度も向上』
大久保　洋子	早稲田大学非常勤講師	『音声データを活用したオンデマンドでの文法学習とリアルタイム授業の組み合わせで学習効果をアップ』
田中　祐輔	早稲田大学非常勤講師	『オンデマンドとリアルタイムを組み合わせた双方向的ブレンド型講義により学生同士の能動的な学びを実現』 Good Practice動画はこちら

※資格・所属は受賞当時のもの

本学の表彰制度についてはこちらのページで紹介しています。

2021年3月25日、26日に、戸山キャンパスの早稲田アリーナにて、2020年度学部卒業式、芸術学校卒業式および大学院学位授与式を執り行いました。

今回は、学生およびご家族の方々の健康と安全に配慮し、新型コロナウイルス感染症拡大を防止する観点から、式典への参加対象を卒業生、修了生のみに限定し、参加人数が分散するよう式典の回数・時間を調整のうえでの実施となりました。式典の模様は、来場いただくことができなかった方に向け、インターネットでライブ配信されました。
※式典当日のアーカイブ映像に関しては、本ページの末尾をご覧ください。

2020年度は、学部卒業者8,332名、芸術学校卒業者40名、修士課程修了者2,054名、専門職学位課程修了者492名、博士学位受領者210名、合計11,128名が新たな門出を迎えました。

式典では、総代、副総代および博士学位受領者の紹介に続き、田中愛治総長より卒業生へ式辞が送られました。

総長は、式辞で「卒業生の皆さんは早稲田でたくましい知性を養い、しなやかな感性を育んだと思います。皆さんは早稲田で身につけた自分の頭で考える力に自身を持って、社会に出て活躍してください。あるいは、さらなる上のレベルの学問を追究していってください。」と述べ、「皆さんはぜひとも、早稲田で学んだことに自身を持ち、ご自身がやりがいがあると思うことに勢力を傾けて人生を切り開いていってください。」と激励しました。

総長式辞の全文

その後、萬代晃・校友会代表幹事より新しく校友となる卒業生に対して激励と歓迎の挨拶がありました。

また、学術・スポーツで特に優れた成果をあげた学生または団体に対して授与される小野梓記念賞の紹介が行われ、今年度の小野梓記念賞は、学術賞９件、スポーツ賞２６件でした。

2020年度小野梓記念賞受賞者一覧
https://www.waseda.jp/inst/student/assets/uploads/2021/03/2020onoazusa.pdf

卒業式アルバム

Waseda Live

※各回のアーカイブ動画は、4月初旬ごろに公開いたします。しばらくお待ちください。
※式典当日のライブ配信映像（全体）は、各回のアーカイブ動画掲載まで、以下のURLよりご覧いただけます。

2021年3月25日（木）ライブ配信映像　https://youtu.be/Ny1FLSlXzOk
2021年3月26日（金）ライブ配信映像　https://youtu.be/W16dqpqHPbw

2021年3月25日（木）　第1回式典

対象：政治経済学部・法学部・政治学研究科・経済学研究科・法学研究科・法務研究科

※URL：後日公開

2021年3月25日（木）　第2回式典

対象：政治経済学部・法学部・政治学研究科・経済学研究科・法学研究科・法務研究科

※URL：後日公開

2021年3月25日（木）　第3回式典

対象：文化構想学部・文学部・文学研究科

※URL：後日公開

2021年3月26日（金）　第4回式典

対象：教育学部・人間科学部（通信教育課程を含む）・スポーツ科学部・教育学研究科・人間科学研究科・スポーツ科学研究科

※URL：後日公開

2021年3月26日（金）　第5回式典

対象：国際教養学部・基幹理工学研究科・創造理工学研究科・先進理工学研究科・国際情報通信研究科・情報生産システム研究科・環境・エネルギー研究科・アジア太平洋研究科・日本語教育研究科・国際コミュニケーション研究科

※URL：後日公開

2021年3月26日（金）　第6回式典

対象：基幹理工学部・創造理工学部・先進理工学部・芸術学校

※URL：後日公開